醫學論壇網首頁>>  請登錄,我要注冊!

神經外科

動脈瘤性蛛網膜下腔出血后延遲性腦缺血的研究進展

作者:佚名 來源:MedSci梅斯 日期:2020-09-05
導讀

         在我國,動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmalsubarachnoidhemorrhage,aSAH)患者發病后28d、3個月、6個月和12個月的累計病死率分別為16.9%、21.2%、23.6%和24.6%。因診療技術的進步,發達國家該病的病死率在20年間下降了50%,但其發病率并沒有明顯的下降,且大部分幸存患者還殘留有永久性的神經、認知功能缺陷。延遲性腦缺血(delayedcerebr

        在我國,動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmalsubarachnoidhemorrhage,aSAH)患者發病后28d、3個月、6個月和12個月的累計病死率分別為16.9%、21.2%、23.6%和24.6%。因診療技術的進步,發達國家該病的病死率在20年間下降了50%,但其發病率并沒有明顯的下降,且大部分幸存患者還殘留有永久性的神經、認知功能缺陷。延遲性腦缺血(delayedcerebralischemia,DCI)作為造成不良預后及死亡的主要原因之一,也是一種出現在aSAH后的,由于各類病理生理學變化的綜合作用引發的臨床惡化現象,這種惡化出現在首次蛛網膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage,SAH)后3~14d。

        以往大多數學者認為血管痙攣為導致DCI的主要原因,甚至將二者作為同義詞,且口服抗血管痙攣的藥物(如尼莫地平)也能對DIC產生積極影響,但是這一結論尚缺乏血管舒張的證據,因此也有學者提出可能還存在著其他病理機制導致aSAH后的DCI。

1.早期腦損傷

        早期腦損傷(earlybraininjury,EBI)近來被認為是導致不良后果的主要決定因素,并且與SAH后的DCI有關,它是指發生在SAH發病前72h影像提示的腦梗死,主要由顱內壓升高和蛛網膜下腔血液的降解產物引起短暫性全腦缺血。2018年,一項大型薈萃分析提示應該將腦成像檢查中的腦梗死作為早期腦損傷的研究對象,與DCI平行,有望作為近期國際指南的一項研究成果。這種早期損傷可能反映于SAH的臨床量表(如WFNS量表或Hunt-hess分級法),但這具有很大的主觀性,近來許多研究致力于發現某些生物標志物,它們涉及EBI的發病機制,隨后影響DCI的發展,并且于急性期時容易在外周血中測量。

        Nishikawa和Suzuki發現,半乳糖凝集素-3可能與SAH患者預后有關。除此之外還有骨橋蛋白、生腱蛋白-C和骨膜素等??煽康纳飿酥疚锟梢詫SAH患者分為DCI發生的風險高低類別,客觀監測EBI的治療效果和早期評估DCI的發病可能。

2.皮質彌散去極化

        皮質彌散去極化(corticalspreadingdepolarization,CSD)由Leao首先提出,用以描述離子穩態的擴散損失和電活動在皮質受到的抑制。這種抑制現象相繼在各種動物試驗中得到證實,也證明了CSD在SAH中與DCI有著密切聯系。CSD是一種神經元去極化的自傳播波,傳播速度約為2~5mm/min。雖然CSD在正常的大腦中并沒有致病性,但在腦卒中中,它對擴大缺血半暗帶(ischemicpenumbra,IP)體積有一定影響。

        另有證據表明DCI與CSD的微環境中均表現出低鉀增加和一氧化氮(nitricoxide,NO)減少的現象。Sugimoto等通過檢測CSD和壓力反應性指數(pressureresponsivenessindex,PRx)來預測DCI的發生。Jorks等發現在大鼠中內皮素-1(endothelin-1)作為一種促血管收縮的肽,可能導致CSD和缺血,二者關系的揭示也預示著或許可以采用內皮素拮抗劑來預防CSD的發生。

3.微血栓形成

        aSAH后EBI及DCI的發展可能與微血栓形成有關,這一點早已在小鼠模型及其尸檢中被證實。微血栓的形成主要由血小板聚集和纖維蛋白原激活引發,往往還有白細胞參與其中。這些激活的途徑源于初級和次級凝血途徑的激活,纖溶蛋白溶解受抑制。因兔的凝血系統與人類接近,McBride等利用兔模型首次在腦皮質及海馬區發現微血栓形成。近期的系統綜述顯示,在DCI發病機制方面,與無DCI的患者相比,aSAH患者DCI后5~9d血漿中血管性血友病因子(vonWillebrandfactor,vWF)、血小板活化因子、腦脊液(cerebro-spinalfluid,CSF)組織因子(tissuefactor,TF)和aSAH后11~14d血D-二聚體含量較高。這也意味著能夠影響血小板聚集的治療方法有可能改善aSAH患者的預后。

4.微循環痙攣

        SAH后的微循環痙攣由Herz等于1975年首次描述,他們通過豚鼠的微穿刺模型證實了腦表層軟膜血管的收縮狀態。腦部微循環由相鄰的內皮細胞緊密連接,形成血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)。周細胞被證實除了可以維持BBB的穩定,還可以控制微血管的直徑,在受到刺激時收縮血管。NO作為能夠舒張血管的因素,在SAH后24h內濃度和生物利用率明顯下降。NO含量可激活周細胞介導的炎癥反應,且能被SAH后釋放的血紅蛋白清除,這提示周細胞可能通過響應NO信號,發生表型轉換,調節血管功能。此外,微血管的痙攣還將導致腦血流量降低而儲備不足,從而引發或加重DCI。

5.腦血流自動調節障礙

        Lassen首次提出腦血流自動調節(cerebralautoregulation,CA),被定義為在腦灌注壓或平均動脈血壓(meanarterialpressure,MAP)發生變化的情況下維持腦血流恒定的機制。PRx可以作為腦血流調節能力的參數,也有學者輔以腦組織氧分壓來評估。2018年,Liu等通過近紅外光譜檢測aSAH患者,證實CA是DCI發生的獨立危險因素。Fontana等發現CA早期損害與血管痙攣有關聯。

        Santos等研究了121例神經重癥監護病房的非創傷性SAH患者,得出自動調節中損傷的程度和性質可準確預測個體患者的神經系統并發癥,且高血壓病史對腦自身調節有損害作用,尤其是自身調節的上限和下限。高血壓病史還可能與DCI有關,可以被認為是SAH后CA障礙和不良預后的獨立易感因素。綜上所述,CA相關機制或許是改善SAH預后的潛在治療靶點。

6.氧化應激和活性氧自由基生成

        氧化應激(oxidativestress,OS)和活性氧自由基(reactiveoxygenspecies,ROS)生成在腦血管痙攣發病機制中的作用被眾多臨床研究和實驗研究證實,某些抗氧化劑的神經保護作用是肯定的,SAH中的ROS生成途徑包括線粒體呼吸受到破壞、細胞外血紅蛋白降解、酶途徑上調、內在抗氧化保護被破壞等。ROS誘導的神經元凋亡是EBI的重要機制之一,并且細胞外血紅蛋白降解和NO合酶在DCI的發病機制中起著重要作用。Ewelina等通過電子順磁共振(electronparamagneticresonance,EPR)結合自旋捕獲技術證實DCI患者72h后自由基濃度明顯低于未出現DCI的aSAH患者。

        最近,Ramesh等發現雌二醇具有維持血管完整性的作用,雌二醇水平的下降顯著增加女性aSAH的發生率,激素替代治療對于有發生或破裂顱內動脈瘤風險的絕經后婦女可能是一種很有前景的方法。

7.其他機制

        7.1細胞死亡

        aSAH后細胞死亡,尤其是細胞凋亡發生在神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞、血管平滑肌細胞和內皮細胞等,在中樞神經系統疾病的病理生理過程中起著重要作用。SAH后細胞凋亡涉及眾多路徑,如死亡受體途徑、線粒體途徑、P53介導的凋亡途徑、半胱天冬蛋白酶(caspase)依賴性和非依賴性途徑及多種調控信號的激活,其中caspase依賴性凋亡級聯在DCI時尤為重要,而caspase非依賴性級聯則與神經毒素誘導的細胞凋亡有關。Lu等發現ErbB4蛋白的高表達神經元與腦缺血后神經細胞的存活率增加有關,ErbB4可能通過YAP/PIK3CB信號通路改善SAH大鼠模型的細胞凋亡。

        7.2炎癥反應

        關于SAH與炎癥反應的相關性已探討60余年之久,炎癥反應通常是全身性的,導致炎癥細胞因子、內皮黏附分子和激活的補體在整個大腦中的釋放。已研究的炎癥細胞因子如白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子α和基質金屬蛋白酶等。其中比較關鍵的通路有絲裂原活化蛋白激酶和核因子-κB。Liu等發現氟西汀能減輕大鼠SAH模型的神經炎癥并改善神經功能。Suzuki等發現迷走神經刺激在全身和中樞神經系統中抑制炎癥。故炎癥反應與aSAH患者的功能結局密切相關。

        7.3BBB破壞

        BBB是血液循環系統和中樞神經系統之間的一個選擇透過性區域,由內皮細胞、星形膠質細胞末端足、周細胞和基底層組成,起到保護大腦和中樞神經系統及其功能的作用。最新研究表明某些蛋白可以通過參與某種途徑維持BBB的相對穩定,如重組人中腦星形膠質細胞源性神經營養因子可以減輕BBB被破壞程度,從而改善SAH后神經功能評分;在敲除生腱蛋白C后,可通過絲裂原活化蛋白激酶的失活,挽救BBB的完整性,達到改善預后的目的。

8.結語

        aSAH后DCI的發病機制尚未明確,但就目前各個機制來說,都是環環相扣、互相影響,由于動脈瘤破裂出血,使顱內壓短時間內升高,腦血流量下降,血管阻力增大導致CA障礙;微循環痙攣使腦血流儲備減少從而易形成微血栓;炎癥因子可以通過相關途徑發生神經細胞死亡或破壞BBB等。目前各學者的研究重點除了繼續探索DCI的具體機制,也為改善aSAH患者的預后嘗試通過某些病理生理過程或生物標記物的變化趨勢,尋找更確切的治療靶點以及有前景的療法。

        來源:李雪峰,王建村,胡觀成.動脈瘤性蛛網膜下腔出血后延遲性腦缺血的研究進展[J].中國臨床新醫學,2020,13(05):532-536.

分享:

評論

我要跟帖
發表
回復 小鴨梨
發表

copyright©醫學論壇網 版權所有,未經許可不得復制、轉載或鏡像

京ICP證120392號  京公網安備110105007198  京ICP備10215607號-1  互聯網藥品信息服務資格證書:(京)-非經營性-2017-0056
//站內統計 //百度統計 //谷歌統計 //站長統計
*我要反饋: 姓    名: 郵    箱:
今天的天津快乐十分