胸心外科

《自然》綜述:為肺癌患者做基因檢測,液體活檢應注意哪些問題

作者:佚名 來源:MedSci梅斯 日期:2020-09-15
導讀

         隨著靶向療法和癌癥免疫療法的興起,在接受治療之前對腫瘤進行基因檢測正變得越來越重要。以非小細胞肺癌(NSCLC)為例,目前已經有十多種靶向療法獲批治療晚期NSCLC患者,而且了解患者是否攜帶EGFR和ALK基因變異也成為判斷他們是否適合接受免疫檢查點抑制劑療法的重要因素之一。治療指南推薦將對NSCLC患者的腫瘤進行基因檢測作為治療決策的一部分。 檢驗患者血液中循環腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢

關鍵字:  肺癌 

        隨著靶向療法和癌癥免疫療法的興起,在接受治療之前對腫瘤進行基因檢測正變得越來越重要。以非小細胞肺癌(NSCLC)為例,目前已經有十多種靶向療法獲批治療晚期NSCLC患者,而且了解患者是否攜帶EGFR和ALK基因變異也成為判斷他們是否適合接受免疫檢查點抑制劑療法的重要因素之一。治療指南推薦將對NSCLC患者的腫瘤進行基因檢測作為治療決策的一部分。

        檢驗患者血液中循環腫瘤DNA(ctDNA)的基因檢測手段能夠發現驅動癌癥進展的基因變異,從而指導具有針對性的個體化療法選擇。上個月,美國FDA先后批準了Guardant Health公司和羅氏(Roche)旗下的Foundation Medicine公司開發的基于新一代測序技術(NGS)的泛腫瘤液體活檢測試。

        然而,隨著基于血液中ctDNA的基因檢測手段的興起,如何將這些創新檢測整合到對NSCLC患者的傳統診療過程中是臨床醫生們需要面對的挑戰。液體活檢與傳統組織活檢相比的優缺點是什么?在哪些情況下應該選擇組織活檢或液體活檢?如何評估液體活檢的結果,并進行后續檢測和療法選擇?近日發表在Nature Reviews Clinical Oncolgy上的一篇文章對這些問題進行了探討。

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        基于血漿ctDNA和基于腫瘤組織的基因檢測的異同

        在對NSCLC患者的腫瘤進行檢測時,基于血漿中ctDNA的液體活檢與基于腫瘤組織的基因檢測相比,提供了更為簡便的無創性檢測方法。與需要進行腫瘤活檢手術相比,獲取血液樣本不但更為簡便,而且提取DNA片段的過程需要的步驟也更少。

        不過,傳統的組織活檢也擁有獨特的優勢。在基于腫瘤組織的基因檢測過程中,檢測人員會首選對獲取的組織樣本進行評估,確定它們的數量是否足以進行基因檢測。這一評估步驟確?;诮M織樣本的基因檢測具有很高的靈敏度。

        而液體活檢沒有包含一個能夠在檢測之前確定血液樣本中是否存在ctDNA以及ctDNA水平的步驟。這意味著液體活檢的靈敏度相比會低一些。從檢測的特異性角度來看,基于腫瘤組織和基于血液中ctDNA的基因檢測都具有很高的特異性。不過在液體活檢中,血液中白細胞攜帶的某些特定基因變異可能導致假陽性結果的產生。

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        臨床實踐中選擇基于血漿ctDNA或腫瘤組織的基因檢測的策略

        文章的作者表示,目前對NSCLC的治療指南推薦對腫瘤樣本進行多種基因變異的檢測,然而并沒有對使用血漿樣本還是腫瘤組織進行基因檢測做出更詳細的指導。因此,文章的作者基于兩類檢測的不同特點,提出了一個根據患者情況進行基因檢測選擇的流程(見下圖)。

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▲對晚期NSCLC患者進行基因檢測的策略(資料來源:參考資料[1],藥明康德內容團隊制圖)

        具體來說,如果沒有能夠用于進行基因檢測的腫瘤組織樣本,使用基于血漿ctDNA的液體活檢是非常直觀和令人信服的第一選擇。同時,醫生們應該力求獲取能夠進行基因檢測的腫瘤組織樣本,因為由于液體活檢的靈敏度不是非常高,當液體活檢結果為陰性時,仍然需要基于組織樣本的基因檢測進行驗證。

        當腫瘤組織樣本存在,但是不確定它們是否符合基因檢測的標準時,同時進行液體活檢和基于腫瘤組織的基因檢測具有很強的合理性。因為已經發表的文獻顯示,在這種情況下,基于腫瘤組織的基因檢測有18-28%的可能會失敗。

        根據組織的腫瘤負荷情況,醫生可以選擇先進行液體活檢或基于腫瘤組織的基因檢測。例如,如果腫瘤負荷高,預期ctDNA的釋放水平較高,那么可以選擇先進行液體活檢。反之,如果腫瘤負荷低,預期ctDNA的釋放水平不顯著,則可以選擇先進行基于腫瘤組織的基因檢測。

        如果腫瘤組織樣本符合基因檢測的標準時,使用它們進行基因檢測仍然是了解腫瘤基因型最可靠的方式。然而,有些情況下,醫生們可能需要盡快開始治療,因為基于腫瘤組織的基因檢測流程耗時較長,這時可選擇同時開始液體活檢。

        對基于ctDNA的基因檢測結果的解讀

        目前,基于NGS的液體活檢可能一次性發現幾十種甚至上百種基因變異,如何解讀檢測結果對臨床醫生來說是一個挑戰。文章作者認為,不論使用哪種液體活檢,對結果的解讀可以使用下面的一些策略:

        1.如果使用基于ctDNA的檢測發現能夠靶向的驅動基因突變,則選擇適當的靶向療法進行治療。

        2.如果沒有發現任何基因突變,則尋求進行基于腫瘤組織的基因檢測,力求發現驅動基因突變。這是由于液體活檢可能產生假陰性結果。值得一提的是,數項研究顯示,血液中無法檢測到ctDNA的患者的預后相對更好,這些患者的癌癥進展速度可能更為緩慢,因此在這一患者亞群中等待獲取基于腫瘤組織的基因檢測結果再開始初始治療可能更可以接受。

        3.如果發現體細胞突變,但是未發現可以靶向的驅動基因突變,則仍然應該尋求進行基于腫瘤組織的基因檢測,力求發現可能漏掉的特定驅動基因突變。這是由于液體活檢中檢測到的體細胞基因突變可能是由于血液中白細胞攜帶的基因突變。

        結語

        在NSCLC的治療選擇日益擴展的時代,腫瘤學家需要靈活地選擇個體化療法,為患者尋求最好的治療結果。對腫瘤進行基因檢測無疑是療法選擇過程中的一個有力的工具?;谘獫{中ctDNA的液體活檢雖然不能夠完全取代基于腫瘤組織的基因檢測,但是這種方法讓更多患者能夠進行基因檢測。

        目前,Guardant Health和Foundation Medicine公司的泛腫瘤基因檢測已經獲得FDA的批準。雖然,這些基于NGS技術的液體活檢手段尚不完美,但是進一步優化它們的策略已經成型。作者期待,將這一新技術整合到臨床實踐中,有望讓所有晚期NSCLC患者都能夠獲得有效的基因檢測。

        參考資料:

        [1] Aggarwal et al., (2020). Strategies for the successful implementation of plasma- based NSCLC genotyping in clinical practice. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-020-0423- x

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