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神經外科

在腫瘤發生過程中,氧化代謝促進神經干細胞永生化

作者:佚名 來源:MedSci梅斯 日期:2020-09-21
導讀

         在世界范圍內,癌癥是第二大死亡原因---僅2018年就奪走了約960萬人的生命,占死亡人數的六分之一。癌癥的產生是非常復雜的,是由各種因素相互作用控制的---最近,人們清楚地認識到,大多數的人類癌癥,如宮頸癌、胃腸癌和乳腺癌等,都是源于成體干細胞失去調節。這些成體干細胞存在于我們的許多器官中,在那里,它們提供了源源不斷的新細胞以取代舊的和死亡的細胞。確定這些在發育過程中受到嚴格調節的干細胞如何擺

關鍵字:  神經干細胞 

        在世界范圍內,癌癥是第二大死亡原因---僅2018年就奪走了約960萬人的生命,占死亡人數的六分之一。癌癥的產生是非常復雜的,是由各種因素相互作用控制的---最近,人們清楚地認識到,大多數的人類癌癥,如宮頸癌、胃腸癌和乳腺癌等,都是源于成體干細胞失去調節。這些成體干細胞存在于我們的許多器官中,在那里,它們提供了源源不斷的新細胞以取代舊的和死亡的細胞。確定這些在發育過程中受到嚴格調節的干細胞如何擺脫調節的機制是科學界的一個重要課題。

        腫瘤發生的一個關鍵步驟是確定驅動腫瘤細胞起始的機制,這會觸發它們產生腫瘤的命運。到目前為止,對它們的研究主要是在基因調控水平上,通過研究腫瘤抑制基因MYC、p53或KRAS。腫瘤細胞內的代謝變化是一個眾所周知的特征,但是這些變化是腫瘤細胞永生化的結果還是原因仍不清楚,因此這也是奧地利科學院分子生物技術研究所(IMBA)的Juergen A. Knoblich團隊近期研究的重點。

        在一項新的研究中,Knoblich團隊選擇了黑腹果蠅作為腫瘤模型---這種建立起來的但又有些非傳統的模型生物在腫瘤研究中擁有悠久的歷史,在腫瘤抑制基因突變方面的發現可以追溯到20世紀70年代。從這種簡單的模型生物中獲得的知識就可以用作一種強大的工具,成為進一步研究人類基因的基礎。在果蠅中,他們可視化觀察到了腫瘤起始細胞成為永生化細胞的確切時間點,并在遺傳學上操縱了這一過程---由于哺乳動物腫瘤的高度復雜性,這在哺乳動物腫瘤中是不容易完成的。相關研究結果發表在2020年9月17日的Cell期刊上,論文標題為“Oxidative Metabolism Drives Immortalization of Neural Stem Cells during Tumorigenesis”。

        圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.039。

        Knoblich解釋說,“我們使用了一種果蠅神經干細胞(NSC)腫瘤模型,這種模型是通過剔除廣為人知的腫瘤抑制基因Brat而誘導出的。通過使用這種模型,我們研究了代謝是否在Brat腫瘤細胞永生化中發揮著積極作用。隨后,我們在果蠅中的發現將作為后續人細胞研究的基礎,并為人類癌癥的機理研究奠定基礎。”

        事實上,這些研究人員發現Brat腫瘤具有高度氧化性,與正常大腦相比,具有更好的耗氧量。這被證明是一個相當令人驚訝的發現,這是因為腫瘤被廣泛認為是糖酵解的。

        在另外一個令人興奮的發現中,Knoblich團隊發現作為一種線粒體氧依賴性的生物能量途徑,氧化代謝在腫瘤細胞永生化中起著關鍵作用。論文第一作者、Knoblich實驗室博士后研究員Fran?ois Bonnay說,“我們注意到,在腫瘤起始過程中,線粒體膜是融合的。線粒體形態的這種劇烈變化導致氧化磷酸化的效率增加,這就解釋了為什么我們發現NAD+和NADH的水平增加,這兩個關鍵分子都參與涉及生物能量的產生。”

        通過額外的實驗,這些研究人員表明,在果蠅的大腦中,線粒體融合所介導的氧化磷酸化和NADH/NAD+代謝的增加確實是腫瘤起始細胞永生化的絕對必要條件。

        Knoblich說,“我們的發現顛覆了以往關于這些腫瘤生物學的概念,并開啟了一系列令人興奮的后續問題,包括我們剛剛在果蠅中發現的機制是否也適用于哺乳動物腫瘤。我們還將努力回答的問題是,NADH/NAD+代謝究竟是如何有利于腫瘤細胞永生化的,它是通過信號轉導還是通過表觀遺傳變化來實現這一點的呢?我們很高興能在這個領域推進我們的研究工作。”(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

        1.Fran?ois Bonnay et al.Oxidative Metabolism Drives Immortalization of Neural Stem Cells during Tumorigenesis. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.039.

        2.Feeding off fusion or the immortalization of tumor cells

        https://medicalxpress.com/news/2020-09-fusion-immortalization-tumor-cells.html

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